用于RNA遞送的脂質(zhì)和高分子材料—DLin-MC3-DMA

Muthusamy 等人于2012年合成出遞送效率及安全性都較好的DLin-MC3-DMA，Dlin-MC3-DMA頭部linker采用酯鍵替換了醚鍵，使Dlin-MC3-DMA在體內可降解。Dlin-MC3-DMA的發(fā)明這被認為是可電離脂質(zhì)分子開(kāi)發(fā)shi上的里程碑事件。

DLin-MC3-DMA具有du特的pH依賴(lài)性電荷可變特性：酸性條件下呈正電性，而生理pH條件下呈電中性。它在Onpattro中的成功應用，成為Alnylam對于siRNA遞送技術(shù)的關(guān)鍵，是制備肝臟靶向siRNA/LNP系統的“標準"脂質(zhì)材料。

RNAi（RNA interfering，RNA干擾）作為一種序列特異性基因沉默技術(shù)在惡性瘤基因療領(lǐng)域引起了重點(diǎn)關(guān)注。其中，siRNA（small interfering RNA，小干擾RNA）是RNAi路徑中的效應分子,能夠特異性降解同源序列的mRNA，**特異**相關(guān)的基因表達，從而達到****生長(cháng)﹑侵襲和轉移的目的"，是目前新藥創(chuàng )制前沿研究的重要熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。由于siRNA自身的聚陰離子中心和強親水性基團導致其不能通過(guò)被動(dòng)運輸而進(jìn)入細胞質(zhì)內，加之siRNA在細胞質(zhì)內容易被核酸酶降解﹐使得外源性的siRNA并不能直接進(jìn)入細胞質(zhì)內發(fā)揮其功效。因此，尋找合適的運輸載體是siRNA**的首要問(wèn)題。

脂質(zhì)納米微粒（Lipid nanoparticles，LNPs）早已被證明可以用作傳統小分子藥物的輸送系統"﹐其中的脂質(zhì)體是一種無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可自然降解、具有良好生物相容性且易于表面修飾的非病毒載體。研究發(fā)現，可電離的陽(yáng)離子脂質(zhì)體納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)靜電作用封裝具有聚陰離子中心的siRNA以形成LNPs/siRNA復合物，該復合物在被靶細胞內吞的過(guò)程中能夠有效地保護siRNA逃離核酸酶的降解﹐從而使其順利進(jìn)入細胞質(zhì)內，然后LNPs/siRNA復合物發(fā)生分離，相應的siRNA發(fā)揮其功效。Zimmermann等利用LNPs系統來(lái)運輸抗apoB siRNA，結果顯示能夠有效地降低猴子肝臟中的apoB蛋白﹑低密度脂蛋白和膽固醇的水平。在眾多可電離的陽(yáng)離子脂質(zhì)體中，DLin-MC3-DMA被認為是應用廣的陽(yáng)離子脂質(zhì)體之一。